JCB丨华中科技大学季维克团队鉴定一种新型的由Tex2-TMEM55相互作用介导的内质网-溶酶体膜接

AutophagyAdvanc · 发表于 2023-1-26 11:26:38

JCB丨华中科技大学季维克团队鉴定一种新型的由Tex2-TMEM55相互作用介导的内质网-溶酶体膜接触

编辑丨Jesse

AutophagyAdvances

真核细胞生命过程与胞内功能特化的膜性细胞器密切相关。细胞器通过膜结构进行隔离, 形成区域化具有独特功能的结构, 从而高效地完成特定的生物学功能。然而, 这些细胞器并不是结构和功能层面单独存在的个体，不同细胞器之间通过囊泡运输和膜接触进行频繁的物质交换和信号传递，构成胞内膜功能网络，执行复杂的生物学功能。膜接触是指两个不同细胞器在空间上充分靠近（二者膜间距介于10-40nm），但是没有发生膜融合。与囊泡运输相比（囊泡运输相关工作于2013年获得了诺贝尔奖），膜接触的生物学功能更广泛，更保守，但是在全世界范围内，膜接触的研究起步较晚，属于细胞生物学新领域。同时，由于膜接触过程十分动态和复杂，目前对其生理、病理功能研究尚处于起步阶段，存在较大发展空间，该领域的研究正处在一个高速发展时期，有大量的未知问题亟待解决，是细胞生物学乃至生命科学研究的热点和最前沿。

膜接触的核心生物学功能是介导不同细胞器之间膜脂（磷脂和胆固醇）的交换，维持细胞器脂质稳态。脂质主要由内质网合成，然后通过不同方式运送到不同细胞器，因此脂质以高度异质的方式分布在不同的细胞器膜中。只有少数脂质通过囊泡运输实现最终的细胞内分布。相反，大部分脂质运输是由转脂蛋白介导。转脂蛋白（lipid-transfer proteins，LTPs）特异性富集在不同细胞器膜接触的位点（membrane contact sites，MCSs），其结构含有一个负责结合脂质分子的疏水腔，称为转脂结构域。转脂蛋白通过其转脂结构域从供体细胞器膜上提取脂质分子，通过结合膜外脂质分子，使其跨越亲水的胞浆区域，最终传递给受体细胞器膜。因此，转脂蛋白对于细胞内多种涉及细胞器脂质稳态调控的过程维持起关键作用。

近日，华中科技大学生物化学与分子生物学季维克团队在 Journal of Cell Biology 发表了题为“Tex2 is required for lysosomal functions at TMEM55-dependent ER membrane contact site”的研究成果。该研究鉴定了新的内质网-溶酶体膜接触蛋白 Tex2，并解析了其生物学功能。从膜接触角度解析溶酶体功能调控新机制，为理解溶酶体生物学提供了新的观点，拓展了学科前沿。

内质网和内涵体是分泌/内吞途径中的重要细胞器，二者之间形成广泛的膜接触，以高度特异性的方式进行离子、代谢物和脂质的传递，维系细胞内脂质和离子稳态。大多数早内涵体和所有晚期内涵体/溶酶体（以下统称为溶酶体) 与管状内质网形成稳定的膜接触。季维克组近期的研究表明内质网-溶酶体膜接触蛋白 PDZD8 是一个转脂蛋白，含有高度保守的 synaptotagmin-like mitochondrial-lipid-binding domain (SMP) 转脂结构域，其转脂活性在溶酶体的转运以及神经元轴突生长中发挥重要作用。以此为基础，本研究中季维克组对内质网-溶酶体膜接触继续进行深入研究，鉴定了内质网-溶酶体膜接触的关键新因子 Testis-expressing protein 2（Tex2）。与 PDZD8 相似，Tex2 含有 SMP 结构域，是一个潜在的转脂蛋白（LTP）。William Prinz（NIH）研究组的工作表明，内质网应激诱导酵母 Nvj2 蛋白（Tex2 的酵母同源蛋白）定位于内质网-高尔基膜接触位点，并可能通过其脂质转运活性将内质网中过量累积的神经酰胺（一种鞘磷脂前体）转运到高尔基，从而使神经酰胺在高尔基体中作为原料合成鞘磷脂，最终减轻神经酰胺过量积累造成的细胞毒性。近期另一项研究提示，线虫 Tex2 与 PDZD8 协作调控内涵体膜 PI(4,5)P2 的水平，从而调控线虫胚胎发育。目前，哺乳动物 Tex2 的定位及其分子机制，以及 Tex2 的潜在生物学功能仍然未知。

本工作中，通过超高分辨率成像，发现 Tex2 是内质网膜蛋白，特异性定位于内质网小管。利用质谱，鉴定了磷脂酰肌醇磷酸酶 TMEM55 是 Tex2 的特异招募因子。TMEM55 定位于晚期内涵体/溶酶体膜，通过其磷酸酶活性结构域将 Tex2 招募到内质网-溶酶体膜接触位点。进一步的研究表明，溶酶体的功能，包括其降解功能和细胞自噬，依赖于 Tex2。遗传回补实验表明，Tex2-TMEM55 相互作用以及 Tex2 的脂质转运活性对于挽救该表型具有关键作用。脂质组学分析表明 Tex2 缺失显著影响溶酶体膜脂组成，造成鞘磷脂在溶酶体中堆积。因此，本工作鉴定了一种新型的内质网-溶酶体膜接触，该新型膜接触由 Tex2-TMEM55 相互作用介导，通过调控溶酶体膜脂稳态直接调控溶酶体功能。

图1. Tex2 的工作模式图

华中科技大学生物化学与分子生物学系在读博士生杜元娇为该论文的第一作者，季维克教授为该论文的通讯作者。

自独立开展研究工作以来，季维克研究组建立了完善的细胞器互作/膜接触关键因子的筛选和鉴定系统，相继发现了多个膜接触的关键新因子，包括转内质网-线粒体-脂滴相互作用的关键调控因子 VPS13D（Wang et al. 2021 Nat Comm; Du et al. 2021 Mol Biol Cell），内质网-溶酶体膜接触生物发生的关键新分子 PDZD8 (Gao et al. 2021 J Cell Sci) 和 Tex2 (Du et al. 2023 J Cell Biol) ，内质网间以及内质网-线粒体互作新调控因子 CHMP7（Chu et al. 2022 Cell Death & Differ）等，完善了学界对不同类型膜接触的分子组成和生物学功能的理解。

论文链接

https://doi.org/10.1083/jcb.202205133

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